高钙血症肾病简介

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目录 1 拼音 2 英文参考 3 概述 4 疾病名称 5 英文名称 6 高钙血症肾病的别名 7 分类 8 ICD号 9 病因 9.1 原发性甲状旁腺功能亢进 9.2 恶性肿瘤引起的高血钙 9.3 甲状腺毒症 9.4 不运动 9.5 类肉瘤病和其他肉芽肿病 9.6 维生素D中毒 9.7 维生素A中毒 9.8 药物 9.9 奶堿综合征 9.10 家族性低尿钙性高血钙 9.11 Addison病 9.12 Paget病 9.13 肾功能衰竭 10 发病机制 10.1 水的重吸收障碍 10.2 酸堿平衡失调 10.3 氮质血症及肾功能不全 10.4 高血压 11 高钙血症肾病的临床表现 12 高钙血症肾病的并发症 13 实验室检查 14 辅助检查 15 诊断 16 鉴别诊断 16.1 尿崩症 16.2 糖尿病 16.3 原发性醛固酮增多症 17 高钙血症肾病的治疗 17.1 恶性肿瘤引起的高血钙的紧急处理 17.2 肿瘤引起高血钙的慢性处理 18 预后 19 高钙血症肾病的预防 20 相关药品 21 相关检查 附： 1 治疗高钙血症肾病的中成药 2 高钙血症肾病相关药物 1 拼音

gāo gài xuè zhèng shèn bìng

2 英文参考

hypercalcemic nephropathy

3 概述

高钙血症肾病（hypercalcemic nephropathy）是指高钙血症（血清钙＞2.8mmol/L） 引起的肾脏器质性损害和功能改变。主要表现为小管间质病变。肾脏浓缩功能障碍是高钙血症肾病最显著和出现最早的功能异常。

高钙血症对肾脏主要的影响是使肾血流量和肾小球滤过率下降，可能是通过儿茶酚胺释放，使肾小球血管收缩引起；由于钙能使肾小管对水的通透性降低，抑制髓襻NaK泵，而使Na重吸收减少，髓质高渗区渗透压降低，钙能降低远曲小管对抗利尿激素的敏感性，因而影响水重吸收，又使肾浓缩功能下降；此外，钙盐可沉积于肾脏，并引起肾间质性病变。

高钙血症肾病早期表现为多尿、夜尿、烦渴、尿比重和渗透压降低，甚至发生肾性尿崩症，抗利尿激素治疗无效。病程长者出现氨基酸尿、肾性糖尿、蛋白尿、肾钙化、尿路结石，常合并肾盂肾炎。晚期出现GFR?下降、氮质血症及尿毒症。全身表现包括脱水、低血钾、低血钠、低血镁、肾小管酸中毒等症状，皮肤瘙痒，慢性结膜炎，角膜钙化环即带状角膜病（band?keratopathy）是高钙血症的特殊体征。可合并舌肌萎缩、嗅觉减退、声音嘶哑、吞咽困难、共济失调。

高钙血症肾病可并发肾性尿崩症，故应与引起多尿症的其他相关疾病相鉴别。

高钙血症的治疗最好是针对病因，对恶性肿瘤引起的高血钙须直接降低血钙。治疗方法取决于病因，但受其他因素特别是肾功能的影响。对肠钙吸收增加者需限钙摄入，如不成功可用糖皮质类固醇。对原发性甲旁亢，手术切除是最好的治疗。对手术禁忌者，目前无更好的办法。一些无症状的原发性甲旁亢患者，手术与否结果差异不大。如能随访患者，特别是无症状，血钙低于110mg/L者，不积极手术是合理的。有症状，血钙较高者则需手术治疗。绝经期后妇女，雌激素替代治疗证明是有用的，作用机制不明。

经积极治疗原发病包括切除甲状旁腺肿瘤或其他部位恶性肿瘤，停用维生素D、钙制剂和噻嗪类利尿药等控制高血钙，病情可以缓解。高钙血症肾病预后取决于原发病的程度和性质。

高钙血症肾病的治疗，以治疗原发病和迅速控制高血钙为原则，腹膜透析和血液透析可用于高钙危象和肾功能衰竭患者，注意控制感染和防治并发症可有效预防病情进展。

4 疾病名称

高钙血症肾病

5 英文名称

hypercalcemic nephropathy

6 高钙血症肾病的别名

高钙血症性肾病

7 分类

肾内科 > 肾小管间质疾病 > 慢性肾小管间质性肾病

8 ICD号

N14.3

9 病因

高血钙常见病因有甲状旁腺功能亢进，包括原发性和继发性甲状旁腺功能亢进、急性和慢性肾功能衰竭，肾移植后，吸收不良性骨软化；甲状腺功能亢进或减退，肾上腺皮质功能减退，嗜铬细胞瘤；恶性肿瘤；钙摄入过多；维生素D、A中毒；对维生素D敏感性增加如突发性婴儿高钙血症，肉芽肿病，结节病，结核，组织胞浆菌病，球孢子菌病；其他肢端肥大症，巨人症，广泛性腹膜炎等。

9.1 原发性甲状旁腺功能亢进

原发性甲状旁腺功能亢进（简称：原发性甲旁亢）是高血钙最常见的病因，约占全部高血钙病例的50%。每年发生原发性甲旁亢患者约为250/100万。尽管它可发生于任何年龄，但以老年及妇女最常见。

85%患者是一个甲状旁腺发生单一良性腺瘤，其他患者则四个甲状旁腺均有增生。一个腺体发生癌肿极其少见。原发性甲旁亢患者的生化特征是PTH，1，25（OH）2D3升高及其引起的结果。PTH *** 破骨细胞消融，降低尿钙排泄而引起高血钙。PTH增加尿磷排泄及碳酸氢盐排泄，引起高氯性酸中毒，增加尿cAMP排泄。许多患者血堿性磷酸酶升高。

许多原发性甲旁亢患者是在常规化验中被发现的，大部分患者没有症状。有症状患者多以高尿钙引起反复发作的肾结石就诊；患者偶有手骨膜下消融和颅骨弥散性骨质减少，囊性骨炎；一些患者出现Ⅱ型肌萎缩引起的肌无力；偶尔发生急性胰腺炎。

原发性甲旁亢也可作为多发性内分泌病综合征之一表现出来。该综合征Ⅰ型包括甲旁亢，分泌催乳素或生长激素的垂体腺瘤，分泌胰岛素或促胃酸激素的胰岛细胞瘤。Ⅱ型包括甲旁亢，甲状腺髓癌，嗜铬细胞瘤。此两型均为常染色体显性遗传。

9.2 恶性肿瘤引起的高血钙

是高血钙的第二大原因。癌性肿瘤患者的高血钙可能与大多数应激症状有关，如恶心、呕吐、精神错乱，建议用强化手段降低血钙以改善症状。

一些肿瘤较易引起高血钙。最常见的是肺鳞状细胞癌和乳癌。乳癌患者只有当癌肿广泛转移至骨时，才常发生高血钙。其他癌肿包括骨髓瘤，T细胞淋巴瘤，头颈部鳞状细胞癌，肾细胞和卵巢细胞癌。较少发生高血钙的肿瘤如肺燕状细胞癌，胃、结肠、女性生殖瘤癌肿。

9.3 甲状腺毒症

过去的调查结果发生率为10%～20%，测定离子钙后，可能性更高。通常是中度高血钙，无症状。一些患者可能同时存在甲旁亢。甲状腺毒症患者血磷通常会升高，而有甲旁亢者血磷降低。经针对甲状腺毒症的治疗后，高血钙会恢复正常。

9.4 不运动

常见于骨翻新迅速而又完全不动的青少年，如截瘫、四肢瘫痪、骨折后需卧床者。高尿钙比高血钙更常见。高血钙可维持数月。需静脉给药，加强治疗，二碳磷酸盐（Bisphosphonates）、糖皮质激素或CT是有益的。

9.5 类肉瘤病和其他肉芽肿病

高血钙偶可见于类肉瘤病、结核、组织胞浆菌病、球菌样真菌病、念珠菌病和铍中毒。其中以类肉瘤病最常见。高血钙常为中度，低于120mg/L。高尿钙更常见。常发生肾钙质沉着和软组织钙化。病因与肉芽肿组织产生1，25（0H）2D3有关。类肉瘤巨噬细胞、肉芽肿细胞能使25（OH）D3转变成1，25（OH）2D3。由获得性免疫缺陷综合征（简称：AIDS）引起的散发性巨细胞病毒感染也可出现高血钙，与肉芽肿病变有关。治疗可采取扩容、限钙，必要时用类固醇。

9.6 维生素D中毒

可引起高血钙、高尿钙。与类肉瘤病引起的高血钙一样，患者可出现高血磷、肾功能损害、肾钙质沉着、软组织钙沉着。维生素D引起的高血钙持续时间比用其活性产物引起的时间长，可持续数月。因此，如高血钙严重，维生素D中毒需用类固醇治疗。对维生素D敏感性增加：突发性婴儿高钙血症，肉芽肿病，结节病，结核，组织胞浆菌病，球孢子菌病。

9.7 维生素A中毒

维生素A很少引起高血钙。常见于滥用维生素者。维生素A中毒可引起脊椎韧带钙化、骨赘生成、骨质稀疏。去除维生素A和用皮质激素可有效治疗高钙血症。

9.8 药物

（1）噻嗪类利尿药：偶尔引起中度高血钙。血钙几乎总低于110mg/L。但噻嗪类药物作用可叠加于原发性甲旁亢或其他原因的高血钙。

（2）碳酸锂：占用药引起高血钙的5%，机制不明。PTH水平不适当地升高，提示抑制PTH分泌的钙调定点改变。停止锂治疗，可使血钙恢复。

9.9 奶堿综合征

使用过量不吸收的含钙抗酸药并用牛奶所引起的高血钙称奶堿综合征。常伴堿中毒与肾功能损伤。因目前不常使用这类抗酸药，该综合征变得少见。治疗是去除病因、强烈扩容，必要时用CT和皮质激素。

9.10 家族性低尿钙性高血钙

临床上以高血钙伴低血磷，肾排泄钙、镁降低为特征。必须认识到这类患者对甲状旁腺切除不敏感。该病为常染色体显性遗传。iPTH在正常范围。大部分患者无需治疗。

9.11 Addison病

很少引起高血钙。该类患者出现高血钙时，可能与体液丢失或糖皮质激素生成减少有关。

9.12 Paget病

少见。如有高血钙，常与原发性甲旁亢并存。

9.13 肾功能衰竭

大部分肾衰患者有低血钙。高血钙本身能引起肾衰，特别是类肉瘤病、奶堿综合征、维生素D中毒或骨髓瘤患者。急性肾衰引起的高血钙出现在多尿期，大多数患者有横纹肌溶解，原因不明。高血钙偶出现于慢性肾衰患者，与继发性甲旁亢或铝中毒有关。铝中毒常伴低运转类型的骨软化。以iPTH没有显著升高、堿性磷酸酶较低为特点。

10 发病机制

高钙血症对肾脏主要的影响是使肾血流量和肾小球滤过率下降，可能是通过儿茶酚胺释放，使肾小球血管收缩引起；由于钙能使肾小管对水的通透性降低，抑制髓襻NaK泵，而使Na重吸收减少，髓质高渗区渗透压降低，钙能降低远曲小管对抗利尿激素的敏感性，因而影响水重吸收，又使肾浓缩功能下降；此外，钙盐可沉积于肾脏，并引起肾间质性病变。

高钙血症肾病的病理生理改变是：

10.1 水的重吸收障碍

高钙血症时肾小管上皮细胞膜结构紧密化，使得远曲小管对水的通透性降低，水重吸收减少。同时髓襻NaKATP酶活性受抑制，Na的重吸收减少，髓质高渗区渗透压降低，水重吸收减少。

10.2 酸堿平衡失调

甲状旁腺功能亢进所致的高钙血症常出现代谢性酸中毒，而甲状旁腺素不增多的高钙血症常引起代谢性堿中毒。由于高钙血症引起远端小管损伤，使得远端小管泌H、产氨能力减低，可导致代谢性酸中毒。高钙血症也可 *** 胃酸分泌和骨溶解，使堿性物质被释放进入细胞外液，同时还促进重碳酸盐重吸收，因此造成代谢性堿中毒。

10.3 氮质血症及肾功能不全

高钙血症直接使肾微血管收缩，或增加儿茶酚胺释放，导致肾血流量减少，出现氮质血症。长期高钙血症肾肾病由于肾实质损害出现CRF。

10.4 高血压

高钙血症肾病发生高血压的机制可能与高血钙使神经肌肉兴奋性改变，引起血管平滑肌收缩或增加血管加压物质的释放有关。

11 高钙血症肾病的临床表现

早期表现为多尿、夜尿、烦渴、尿比重和渗透压降低，甚至发生肾性尿崩症，抗利尿激素治疗无效。病程长者出现氨基酸尿、肾性糖尿、蛋白尿、肾钙化、尿路结石，常合并肾盂肾炎。晚期出现GFR下降、氮质血症及尿毒症。

全身表现包括脱水、低血钾、低血钠、低血镁、肾小管酸中毒等症状，皮肤瘙痒，慢性结膜炎，角膜钙化环即带状角膜病（band keratopathy）是高钙血症的特殊体征。可合并舌肌萎缩、嗅觉减退、声音嘶哑、吞咽困难、共济失调。高钙血症可兴奋胃腺分泌而发生溃疡病，可致胃出血和穿孔。本病如由甲状旁腺激素分泌增多引起可同时伴有多发性结石、消化性溃疡、胰腺炎等。

血钙浓度迅速增高超过3.7mmol/L时，可出现高钙血症危象（hypercalcemic crisis），病死率达60%。患者严重多尿，脱水，血压急剧升高，肾功能急剧恶化，出现头痛、恶心、呕吐、腹绞痛、抽搐、嗜睡、谵妄、木僵、昏迷、室性心动过速或室颤。

实验室检查可发现高钙血症、低磷血症、高氯血症、BUN和血肌酐增加，肌酐清除率降低。尿钙增加（高钙尿症），高于0.1mmol/（kg·24h），男性高于7.49mmol/24h，女性高于6.24mmol/24h。蛋白尿多为轻度，以低分子蛋白尿为主，有时可见红细胞、白细胞、细胞管型，偶见钙管型。

影像学检查可发现肾结石或肾钙化。

12 高钙血症肾病的并发症

高钙血症肾病抗利尿激素治疗无效，可并发肾性尿崩症，病程长者出现氨基酸尿、肾性糖尿、蛋白尿、肾钙化、尿路结石，常合并肾盂肾炎。晚期出现GFR下降、氮质血症及尿毒症。全身表现的特殊体征是慢性结膜炎，角膜钙化环即带状角膜病（band keratopathy）。可合并舌肌萎缩、嗅觉减退、声音嘶哑、吞咽困难、共济失调。高钙血症可兴奋胃腺分泌而发生溃疡病，可致胃出血和穿孔。血钙浓度迅速增高超过3.7mmol/L时，可并发高钙血症危象。

13 实验室检查

1.血液检查：可发现高钙血症、低磷血症、高氯血症、低血钾、低血钠、低血镁、肾小管酸中毒及BUN和血肌酐增加，肌酐清除率降低，血清堿性磷酸酶水平增高、血清PTH增高。

2.尿液检查：尿钙增加（高钙尿症），高于0.1mmol/（kg·24h），男性高于7.49mmol/24h，女性高于6. 24mmol/24h。蛋白尿多为轻度，以低分子蛋白尿为主，有时可见红细胞、白细胞、细胞管型，偶见钙管型。

14 辅助检查

影像学检查可发现肾结石或肾钙化。高钙血症肾病急性期病理变化主要在髓质。在短期的持续高钙血症后，迅速发生髓襻升支、远端小管和集合管上皮细胞肿胀、变性、坏死、脱落，小管上皮细胞基底膜钙化，坏死组织阻塞肾小管。其发生机制是细胞内和线粒体内钙浓度异常增高。小管基底膜钙化和结构破坏引起邻近间质炎症浸润和增殖。坏死细胞的脱落导致小管萎缩、阻塞，继发扩张，并对受损部位近端的小管节段造成压力性损伤。坏死和损伤区域的钙沉积引起放射线检查可见的特征性肾钙化。病程长者肾小球亦受累，可见肾小球及血管钙化，肾小球玻璃样变伴小球周围纤维化。钙在小球毛细血管和间质血管的沉积与肾脏的进行性损害有关。慢性期可见慢性小管间质肾病的典型改变，肾小管萎缩、间质纤维化和单个核细胞浸润。肾结石的形成及其造成的阻塞性肾病进一步加剧小管间质损害，肾活检可见上述特征性改变。

15 诊断

根据临床表现和实验室检查所见如血钙浓度增高、尿钙增加（高钙尿症） 尿中有时可见红细胞、白细胞、细胞管型，偶见钙管型等以及肾功能损害的临床特征多尿、夜尿、氨基酸尿、肾性糖尿、蛋白尿、肾钙化、尿路结石，常合并肾盂肾炎。晚期出现GFR下降、氮质血症及尿毒症；或有全身特殊体征的表现即慢性结膜炎，角膜钙化环即带状角膜病（band keratopathy）；还有舌肌萎缩、嗅觉减退、声音嘶哑、吞咽困难、共济失调、胃出血和穿孔。血钙浓度迅速增高而出现高钙血症危象（hypercalcemic crisis），患者表现严重多尿，脱水，血压急剧升高，肾功能急剧恶化，出现头痛、恶心、呕吐、腹绞痛、抽搐、嗜睡、谵妄、木僵、昏迷、室性心动过速或室颤；此时本病一般可作出诊断。发生肾功能衰竭的患者，可因血钙已有所降低而难于诊断。

16 鉴别诊断

高钙血症肾病可并发肾性尿崩症，故应与引起多尿症的其他相关疾病相鉴别。

16.1 尿崩症

尿崩症是由于ADH缺乏所引起。ADH能增加远曲小管与集合管对水的通透性，从而促进水的重吸收。如果由于某些原因ADH分泌不足，远曲小管与集合管水分不能被吸收，因而尿量大增，24h总尿量为4～8L，最多可达40L，临床上称为尿崩症。

尿崩症可分为特发性和继发性二类，前者临床上无明显病因可寻，其中部分病人可能与遗传有关；后者50%以上常由蝶鞍内或附近肿瘤（颅咽管瘤、嫌色细胞瘤、神经胶质瘤、松果体瘤、黄脂瘤等）、炎症（脑炎、脑膜炎、结核、梅毒等）、脑血管病变、肉芽肿（如嗜酸性肉芽肿、黄脂瘤病、结节病等）、颅脑外伤（脑震荡、颅底骨折）、下丘脑神经垂体系统手术等所引起，临床上可伴有视力障碍、偏盲、颅内压增高或其他神经系统表现。

根据典型表现，一般诊断不难。但须与精神性多尿症、肾性尿崩症相鉴别（表1）。

16.2 糖尿病

多尿是糖尿病的主要症状之一。糖尿病时由于血糖升高，肾小球滤过糖增多，原尿含糖增高，肾小管腔内渗透浓度增高，限制了水分的重吸收，因而出现多尿。多饮也是多尿的重要原因之一。除多尿外常伴有烦渴、多饮、多食、体重减轻、乏力，女性病人可有外阴瘙痒。其尿量每天一般不超过5000ml，以尿比重高和尿糖阳性为其特征。有症状者，随机血糖≥11.1mmol/L，或两次以上空腹血糖≥7.77mmol/L，即可确诊为糖尿病。而本病无血糖升高，可资鉴别。

16.3 原发性醛固酮增多症

原发性醛固酮增多症是由于肾上腺皮质的肿瘤、增生引起醛固酮分泌增多，作用于远端肾小管，而起潴钠排钾作用，血钠增高 *** 口渴中枢致烦渴、多饮引起多尿；另一方面也可因肾性丢钾，致失钾性肾炎，影响肾小管浓缩功能而致多尿。临床表现为多饮、多尿及夜尿，高血压，低血钾，肌肉疲乏无力，重症者可致弛缓性瘫痪。血钾常低于3mmol/L，血钠轻度升高，血pH偏高，血及尿24h醛固酮排出量增高，肾素活性下降。影像学检查可对腺瘤等作出定位诊断。

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17 高钙血症肾病的治疗

高钙血症的治疗最好是针对病因，对恶性肿瘤引起的高血钙须直接降低血钙。治疗方法取决于病因，但受其他因素特别是肾功能的影响。对肠钙吸收增加者需限钙摄入，如不成功可用糖皮质类固醇。大多数患者可限钙至每天约400mg。对类肉瘤患者，该浓度足够维持正常血钙。如不能纠正，糖皮质类固醇极为有效。糖皮质激素直接作用于肠上皮，抑制其钙吸收，并干扰维生素D代谢。最初每天40mg泼尼松，然后减量至能维持正常血钙的最低量。皮质类固醇可能需7～10天才产生有益作用。类固醇无效可用氯喹或酮康唑（Ketoconazole）。患者尽可能多摄入钠，每天摄入钠不少于150mmol。在多摄入钠的同时使用速尿利尿（注意勿使用噻嗪类利尿药）。应用速尿可利用尿钙和尿钠廓清率之间的线性函数关系增加尿钙排泄。依地酸钙钠（EDTA）可螯合钙而增加尿钙排出。多饮水每天不少于3000ml，或扩容纠正脱水，联合利尿，使尿量达到100ml/h、2000ml/d以上，促进钙的排泄。

对原发性甲旁亢，手术切除是最好的治疗。对手术禁忌者，目前无更好的办法。一些无症状的原发性甲旁亢患者，手术与否结果差异不大。如能随访患者，特别是无症状，血钙低于110mg/L者，不积极手术是合理的。有症状，血钙较高者则需手术治疗。绝经期后妇女，雌激素替代治疗证明是有用的，作用机制不明。常用己烯雌酚、炔雌醇（己炔雌二醇）。雌激素禁忌者，可口服含3g元素磷的盐，3次/d或4次/d。口服磷降低血钙，减少肾结石发生。但PTH水平会升高，偶可引起较麻烦的腹泻，软组织钙沉着。肾功能损害者不能用。纠正高钙血症后血压可恢复正常。早期肾功能损害可于高钙血症纠正后逐渐恢复，病程长者由于肾实质严重损害，纠正高钙血症后肾功能衰竭仍存在。甲状旁腺功能亢进所致瘙痒，可于甲状旁腺次全切除后消失。

认识恶性肿瘤高血钙的危害很重要。因其能引起应激性症状与体征，适当治疗容易逆转。对无症状且血钙低于130mg/L者，是否治疗还有争议。由于肿瘤引起的高血钙具有进展性，主动治疗可能有益。对排出前列腺素PGE2增多的肿瘤患者可使用吲哚美辛（消炎痛）和阿司匹林。恶性肿瘤或其他疗法无效者可用丝裂霉素（自力霉素）和光辉霉素。

17.1 恶性肿瘤引起的高血钙的紧急处理

如患者有症状且血钙高于130mg/L，需紧急处理。这些患者需滴注生理盐水，每天需给予3～5L。即使血容量正常，滴注生理盐水将增加尿钙排泄。可能需要呋塞米20～40mg，以防止体液过量负荷。

因高血钙肿瘤患者几乎总有破骨细胞骨消融增加，为维持正常血钙，需给予患者抑制破骨消融药物。正常肾功能者，静脉滴注帕米磷酸二钠（二碳磷酸盐）制剂30mg，时间长于4h；皮下用降钙素（CT）每6小时200单位。肾功能损害者，避免用帕米磷酸二钠（二碳磷酸盐），每12小时用降钙素（CT）200单位。或降钙素（CT）与糖皮质激素合用，每6小时 200单位；降钙素（CT）加半琥珀氢化可的松，每6小时静滴100mg。降钙素（CT）在12h内产生有效作用。

17.2 肿瘤引起高血钙的慢性处理

如血钙低于130mg/L且无症状者，无需紧急处理。然而，因高血钙是进展性的，可能在几天内加重，所有患者都需主动治疗。理想的药物能有效降低血钙，口服且无副作用。因大多数这类患者，在今后6个月将有广泛转移，治疗目的应是减轻症状。

帕米膦酸二二钠（二碳磷酸盐）：是最有效的药物。能抑制破骨消融，降低血钙，缓减疼痛，增加骨吸收。现在只有依替膦酸（羟乙二磷酸二钠）（Etidronate）和Pamidronate两种，后者更有效，较少引起骨矿化损害。服用磷酸盐合剂? 20～60ml，3次/d，肾功能不全者不宜超过60ml/d。其配方为：无水磷酸氢二钠（Na2HPO4）3.66g，二水磷酸二氢钠（NaH2PO4·2H2O）1g，橙皮糖浆适量，加水至60ml。降钙素可抑制溶骨过程，与磷酸盐有协同作用。肾功能正常和血磷低于37mg/L者可用。

糖皮质激素：对30%的肿瘤性高血钙有效，其中对血液系统的肿瘤最有效。糖皮质激素对固体瘤引起的高血钙难以奏效。

光辉霉素（普卡霉素）：抑制依赖RNA的DNA合成，能使80%的该类患者血钙降至满意程度。但它有直接的肾毒性作用，引起肝、凝血功能异常。必须每天静注25μg/kg。患者用该药后能维持正常血钙5～14天。

氮化镓：非常有效地抑制破骨吸收，无毒性。须连续静注5天以上。体液丢失和慢性肾衰患者可有肾毒性作用。

18 预后

经积极治疗原发病包括切除甲状旁腺肿瘤或其他部位恶性肿瘤，停用维生素D、钙制剂和噻嗪类利尿药等控制高血钙，病情可以缓解。高钙血症肾病预后取决于原发病的程度和性质。

19 高钙血症肾病的预防

高钙血症肾病的治疗，以治疗原发病和迅速控制高血钙为原则，腹膜透析和血液透析可用于高钙危象和肾功能衰竭患者，注意控制感染和防治并发症可有效预防病情进展。

20 相关药品

维生素A、碳酸锂、泼尼松、氯喹、酮康唑、依地酸钙钠、己烯雌酚、炔雌醇、雌二醇、吲哚美辛、阿司匹林、丝裂霉素、光辉霉素、呋塞米、帕米磷酸二钠、降钙素、氢化可的松、可的松、帕米膦酸、帕米膦酸二钠、磷酸二氢钠

21 相关检查

血清钙、维生素D、尿钙、尿磷、催乳素、生长激素、胰岛素、维生素A、肾血流量、儿茶酚胺、抗利尿激素、尿比重、甲状旁腺激素、血清堿性磷酸酶、尿钠、雌激素、雌二醇、降钙素

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糖基转移酶的概述

Dox是阿霉素的英文简写，全称是Adriamycin (Doxorubicin,ADM)下面是介绍：阿霉素Adriamycin (Doxorubicin,ADM)别名：羟柔红霉素、羟正定霉素、ADR作用与用途。

阿霉素抗瘤谱较广，适用于急性白血病（淋巴细胞性和粒细胞性）、恶性淋巴瘤、乳腺癌、支气管肺癌（未分化小细胞性和非小细胞性）。

卵巢癌、软组织肉瘤、成骨肉瘤、横纹肌肉瘤、尤文肉瘤、母细胞瘤、神经母细胞瘤、膀胱癌、甲状腺癌、前列腺癌、头颈部鳞癌、睾丸癌、胃癌、肝癌等。

药物相互作用：

1、各种骨髓抑制剂特别是亚硝脲类、大剂量环磷酰胺或甲氨蝶呤、丝裂霉素或放射治疗，如与阿霉素同用，阿霉素一次量与总剂量均应酌减。

2、与链佐星同用，后者可延长该品的半衰期，因此阿霉素剂量应予酌减。

3、任何可能导致肝脏损害的药物如与阿霉素同用，可增加肝毒性；与肝素、头孢菌素等混合应用易产生沉淀。

4、与柔红霉素呈交叉耐药性。与甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、氮芥、丝裂霉素、博来霉素、环磷酰胺以及亚硝脲类等则不呈交叉耐药性，且与环磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、顺铂以及亚硝脲类药物同用，有不同程度的协同作用。

5、用药期间慎用活病毒疫苗接种。

6、可降低肝素抗凝作用。普卡霉素与阿霉素同用，有可能导致致死性心脏毒性；与普萘洛尔合用，可加强抑制线粒体呼吸酶活性，增加心脏毒性。

引起肾损害的药物有哪些？

Recent advances in antibiotic glycosyltransferases ABSTRACT Glycoside antibiotics, a category of compounds widely used clinically for anti?bacterial and anti?cancer, are catalyzed by antibiotic glycosyltransferases (Gtfs) in vivo. The sugar moieties are transferred to the corresponding aglycon by Gtfs, often work at very late stages of biosynthesis of antibiotics. The position, type and number of sugar moieties incorporated to the antibiotics have great impact on its bioactivity. This article provides an overview of the categories, functions, characteristics of Gtfs, their applications in combinatorial biosynthesis, and the prospects for research.

KEY WORDS Antibiotic glycosyltransferase; Glycoside antibiotics; Glycosylation

抗生素糖苷在临床上主要用于抗菌和抗肿瘤，在抗生素生物合成基因簇中已经发现了很多编码糖基转移酶的基因[1]，但人们对抗生素糖基转移酶(antibiotic glycosyltransferases，Gtfs)的特异性和催化机制了解不多。糖基与不同配基的结合能大大增加天然产物的结构多样性，在功能上，这些糖组分通常参与目的细胞的分子识别，影响化合物的生物活性[2]。目前，随着抗生素的广泛使用，耐药菌也在逐年增加，迫切需要寻找新的抗生素来与之抗衡。通过糖基化增加抗生素种类和改变抗生素活性是一条很有前景的途径，探讨糖苷类抗生素的产生机制和糖基转移酶的催化特征，有望为发现和改造新活性的抗生素奠定基础。

1 糖苷类抗生素

很多糖苷类抗生素在生物合成中经过了立体和区域选择性的糖基化，在这一生物反应中，糖基转移酶催化其结构中的糖基以单糖、双糖和寡糖链的形式结合到配基上从而形成特定的C?、N?和O?苷(Fig.1)。糖苷类抗生素的生物合成途径中，糖基化通常是后修饰的最后一步，如万古霉素(vancomycin)、替考拉宁(teicoplanin)的糖链都是在生物合成的最后引入的[3]。Fig.1 The C?, N? and O?glycoside antibiotics

糖苷类抗生素的作用机制主要有两类，一类是通过抑制革兰阳性菌肽聚糖的合成，如雷莫拉宁(ramop?lanin)[4]；另一类是抑制DNA促旋酶的活性，如新生霉素(novobiocin)[5]。

2 糖苷类抗生素中糖基的主要作用

糖基化的作用和意义主要体现在以下三个方面：第一，增加化合物的水溶性。己糖衍生物结合到抗生素糖苷配基上，增加了抗生素的亲水性利于药效的发挥，典型的有替考拉宁环七肽上的N?乙酰葡萄糖胺(N?acetyl?glucosamine，GlcNAc)和雷莫拉宁骨架上的甘露糖链；第二，利于分泌。A40926生物合成途径中的甘露糖基转移酶(mannosyltransferase)特异识别mannosyl?PP?C55作为糖供体，使糖基化的抗生素利于分泌[6]。第三，糖基化是产生菌的一种自我保护机制。在竹桃霉素(oleandomycin)的产生过程中，糖基转移酶OleD使中间态抗生素糖基化，造成其在胞内短暂失活，抗生素分泌后，再由糖苷酶水解去除糖基，使其恢复活性[7]。该机制在大环内酯类抗生素中比较常见，类似功能的酶还有MgtA[8]。

3 糖基转移酶

糖基转移酶在生物体内催化活化的糖连接到不同的受体分子，如蛋白、核酸、寡糖、脂和小分子上，糖基化的产物具有很多生物学功能。在不同的Gtfs家族中存在一类与抗生素生物合成相关的Gtfs，它的功能是在抗生素生物合成的后期使其糖基化，通过糖的位置、类型和数量的改变对抗生素的活性进行调节。

随着对抗生素生物合成基因簇的深入研究，从放线菌中已经分离了100多个抗生素生物合成相关的糖基转移酶基因，序列分析表明这些基因编码的蛋白都属于糖基转移酶家族。大多数糖基转移酶基因都具有靠近C端的富含甘氨酸(glycine?rich)的保守区，该保守区也存在于UDP?糖基和UDP?葡糖醛酸基转移酶中。选择GenBank中注册的有代表性119条糖基转移酶序列，用PAUP 4.0软件进行系统分析，以近邻法构建系统进化树(Fig.2)。进化树的分析结果表明，糖基转移酶基因之间亲缘关系的远近，并不能很准确的推断其生物学功能[9]，例如，EryCⅢ和MegC Ⅲ，在氨基酸水平上具有83.4%的一致性，能识别同样的配基，UrdGT1b和UrdGT1c表现出了很高的同源性(具有91%一致的氨基酸和仅在31个氨基酸区域内有几个不同的氨基酸)，但是它们却转运不同的己糖，UrdGT1c转移L?夹竹桃糖(L?rhodinose)，UrdGT1b转移D?橄榄糖(D?olivose)[10]。催化C?C、C?N与C?O糖苷键形成的糖基转移酶，在基因的序列和氨基酸水平上并没有明显的差异，如Asm25(安丝菌素酰胺糖苷生物合成途径中催化C?N糖苷形成的Gtfs)[9，11]、UrdGT2(乌达霉素生物合成途径中催化C?C糖苷形成的Gtfs)[12]、GtfB(万古霉素生物合成后修饰中催化C?O糖苷形成的Gtfs)[13]。

在万古霉素的后修饰过程中，糖基转移酶GtfB的Fig.2 A dendrogram of different antibiotic glycosyltransferases功能是将UDP?葡萄糖中的葡萄糖基转移到万古霉素的骨架上，对其晶体结构的研究表明，该酶具有两个结构域，存在于中间区域的沟可能包含UDP?葡萄糖的结合区域[13]。糖基转移酶的结构测定将有助于我们深入研究其催化特异性。

Gtfs的两个显著特征是：第一，在抗生素生物合成过程最后起作用，这一点使其在组合生物合成中能得到灵活的应用，其底物结构特异性的阐明可以为新结构和新功能化合物的发现奠定基础。Gtfs催化的糖基转移反应中，己糖的C1通过三磷酸核苷的去磷酸来激活，从而在亲电子的C1位置上捕获糖基底物，然后经亲核攻击，与糖苷配基的羟基结合。第二，大部分的糖基转移酶可以催化活化的己糖结合到糖苷配基底物的羟基上，形成C?O糖苷，仅少数例外，如在rebeccamycin[14]和urdamycin[13]的衍生物中存在糖基通过C?N和C?C键与糖苷配基结合的化合物。安丝菌素的YMG平板培养发酵物分离得到了安丝菌素酰胺N糖苷类化合物，其结构中的糖基通过酰胺键上的N与糖苷配基骨架相连[11]。在urdamycin的生物合成中，可能是由于亲核的C原子和酚类的羟基处于邻位导致C?C糖苷键的形成[12]，但是催化C?N和C?C形成的糖基转移酶其特异性还没有得到深入的研究。

3.1 Gtfs的应用研究

(1)生物体内的研究 Gtfs的体内研究主要采用遗传学方法进行，一种方法是通过质粒介导的基因替代宿主菌自身的TDP?去氧己糖合成酶基因，筛选到的突变体作细胞工厂用于抗生素的改造。这些研究包括工程化的daunomycin(道诺霉素)[15]途径用于苦霉素(pikromycin)产生菌S.venezuleae和urdamycin的产生菌S.fradiae中生产4′?差向异构的糖基和具有不同糖单元的蒽环类抗生素[16，17]。

另外一种方法是在不同的宿主中异位表达Gtfs，这方面的例子包括在宿主S.erythraea中表达oleGII基因产生3?O?rhamnosyl?6?DEB、表达tylM2基因产生5?O?desosaminyl(tylactone)[18]。

研究表明Gtfs对不同的糖分子具有底物适应性，Salas的研究组创造出了共表达系统，该系统把来源于elloramycin生物合成基因簇中的糖基合成基因盒(Cassette)和糖基转移酶基因elMGT在一起成功地表达[19]。尽管很多糖基转移酶的底物广谱性已得到了证明，但仍有很多文献还是报道了特异性的糖基转移酶基因的存在，例如，C.cyanogenus中的UrdGT2[20]和来自S.spheroid NCIMB11891的NovM[21]。勿庸置疑，随着更多Gtfs编码基因被发现以及作用机制的深入研究，在生物体内进行抗生素糖基化修饰的策略和模式也会增加。因此，建立多样化的微生物工厂来生产不同糖基修饰的天然产物，如表达糖基化修饰的聚酮(PK)，非核糖体肽(NRP)和杂合的PK/NRP类抗生素，可以为筛选新活性化合物提供可能。

(2)Gtfs的体外研究 Gtfs的体外研究依赖有活性的Gtfs、多样化的糖苷配基和糖基供体。由于抗生素糖基转移酶在体内含量很低，异源表达操作相对简便，所以研究者多以异源表达方式在微生物如E.coli或者S.lividans中进行异源表达获得[22]。已经有几个成功的例子，如NovM首次在S.spheroides中发现并克隆，并以活性形式在E.coli中表达和纯化[21]。通过化学合成和生物酶催化的方法来产生TDP?D?葡萄糖都是可能的[23]。比较而言糖苷配基最容易得到，可以通过母体抗生素的降解控制其产生，如相应糖苷配基很容易从万古霉素和替考拉宁分别获得，novobiocic acid可以从酸催化新生霉素的反应中获得。除此之外，不同的配基还可以通过全合成或部分修饰来得到。如化学合成daunomycin、carminomycin(洋红霉素)和博来霉素(bleomycin)的衍生物[23～25]。

4 糖基转移酶在组合生物合成的应用

应用遗传学方法生产新型聚酮和多肽类化合物日益得到人们的重视，表面上看重组生物合成糖基化的化合物和聚酮、多肽一样复杂，但是和聚酮、多肽合成酶的复杂性相比，由于催化去氧糖产生的酶及其反应机制比较保守，因此重组合成糖基化的化合物更有实践意义[25]。

西班牙的Salas研究组已经建立了成功的基因克隆和表达系统用来生产活化的去氧糖，目的基因处于操纵子的下游，通过启动子的控制可以在链霉菌中表达。在链霉菌Streptomyces albus中整合糖基转移酶基因oleGII，导入合成L?夹竹桃糖(L?oleandrose)的质粒后，合成红霉素内酯B(erythronolide B)，而整合糖基转移酶基因elmGT后再导入生物合成L?橄榄糖(L?olivose)的质粒pOLV可以成功生产特曲霉素(tetracenomycin C)[26，27]。

Staurosporine(十字孢碱)类化合物的结构是由一个糖分子和一个杂环的吲哚卡唑单元组成，通过化学手段较难得到，通过在一个生物体内共表达rebeccamycin和其它staurosporine类化合物生物合成基因，分离鉴定了大约产生了30种staurosporine类衍生物[28]。通过遗传学方法改变Gtfs的特异性有一定难度，Salas研究组通过共表达糖基生物合成基因盒、Gtfs基因(staN和staG)和staurosporine的生物合成基因成功地替代了天然附加在吲哚卡唑基团上的糖基，为糖基转移酶在重组生物合成中的应用奠定了基础，证明重组生物合成在生产新的糖基化产物中较药用化学更有利[16]。

4.1 使用产生菌作为细胞工厂

用产生糖苷化合物的微生物作为细胞工厂，在基因的编码区通过插入抗生素抗性标记或删除部分基因进行敲除产生突变体，引入外源糖基转移酶基因，使其利用细胞内活化的糖分子和微生物次生代谢的中间体合成新的抗生素。这种方法已经在很多生产菌株如红霉素(erythromycin)[29]、普卡霉素(plicamycin)、urdamycin、酒霉素(methymycin)[29]和苦霉素(pikro?mycin)上得到应用[30]。

另外一种促使不同糖单元结合到配基上的策略是在产生类似生物活性化合物的有机体上异源表达Gtfs，宿主作为细胞工厂提供核苷激活的糖源。配基骨架可以由宿主合成，也可以通过控制宿主的染色体基因和外源基因来合成，或者用化合物进行饲喂。通过把来源于万古霉素产生菌A.orientalis的基因gtrE在不产生糖基多肽A47934的链霉菌S.toyocaensis中进行表达，形成了新的糖基A47934衍生物[17]。

Gtfs转运不同的糖到配基骨架的特定C原子上，而用基因工程的方法改变糖在骨架上的位置更有意义，这一设想成功产生了杂合的urdamycin和普卡霉素抗肿瘤药物[30]。

4.2 使用非产生菌作为细胞工厂

在重组菌株的转化实验中，由于宿主不产生配基骨架，需要整合一个具有配基骨架生物合成基因的质粒到宿主上或者把配基添加到培养基中，通过生物转化进行修饰。糖分子则是通过转移一个或多个含有必须基因的质粒来提供，现在一些可以合成不同去氧己糖的质粒已经作为一种重要的工具被开发出来[31]。

5 糖基转移酶的研究前景

最近，在糖肽的生物合成系统中得到了Gtfs的晶体，结构测定表明这类Gtfs家族有两个共同的结构域。NDP?糖结合到C?端，糖苷配基结合到N?端(AGV/GtfB，DVV/GtfA)[13]。这个两裂的结构仅仅由两个肽连接到一起，提示混合和匹配各自的结构域是可以实现的[32，33]。因此，DNA shuffling或相关酶定向进化可以构建看似荒诞的Gtfs，改变其对己糖单元和配基的底物特异性，大大提高糖苷类化合物的结构多样性，为筛选到新活性糖苷类抗生素奠定基础。

总之，在生物合成中研究糖基化模式的多样性需要满足三个要求。

(1)建立糖基转移酶库 通过重组生物合成生产新的抗生素糖苷，必须建立糖基转移酶的基因库，才能使之在工业上得到深入应用。随着更多基因簇的序列测定，Gtfs的数目也会逐年增加，发现具有混合和匹配的N?或C?端的Gtfs区域用于构建杂合催化体系，改变配基和去氧糖的识别，可以为特定的去氧糖单元寻找新结合位点[34]。

(2)建立配基的化合物库 这些化合物包括简单的氨基香豆素类骨架(aminocoumarin scaffolds)、非核糖体肽(NRP)以及芳香化的聚酮配基[25]。但是，由相似酶催化进行C?N，C?C糖基化还有待于进一步的研究。

(3)建立糖供体的化合物库 糖供体要包括很多UDP或TDP活化的糖和去氧糖。天然去氧糖附加到配基上以后，赋予了配基新的活性。去氧糖的氨甲酰化在很多类型的化合物如聚酮(新生霉素)、非核糖体肽(如替考拉宁)等抗生素中都存在，因此所有TDP?D?和TDP?L?去氧己糖衍生物在库中都值得准备[32，33]。

（1）抗菌药物。二性霉素B、新霉素、先锋霉素Ⅱ、艮他霉素、卡那霉素、链霉素、妥布霉素、多黏菌素、万古霉素、青霉素G、新青霉素Ⅰ、新青霉素Ⅱ、氨苄西林、羧苄西林、四环素、土霉素、先锋霉素Ⅰ、先锋霉素Ⅱ、先锋霉素Ⅳ、Ⅴ、林可霉素、磺胺类药物等。

（2）解热镇痛药。几乎所有解热镇痛药对肾脏均有潜在毒性，尤以非那西丁、阿司匹林、对乙酰氨基酚、氨基比林、保泰松为著。

（3）抗结核药。利福平、对氨基水杨酸钠、乙胺丁醇等。

（4）抗癫痫药。三甲双酮、苯妥英钠等。

（5）利尿药。汞利尿药，噻嗪类利尿剂如双克，渗透性利尿剂如甘露醇。

（6）抗癌药。顺铂、丝裂霉素、普卡霉素、氨甲蝶呤、5 氟尿嘧啶等。

（7）各种血管造影剂。

（8）其他药。呋喃唑酮、呋喃坦啶、感冒通、西咪替丁等。

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